Etude de la régulation de l’inflammasome durant la surinfection bactérienne et fongique dans la mucoviscidose

Porteur du projet : Benoit BRIARD

Contexte :
Les infections bronchopulmonaires sont un problème de santé mondiale majeur et une cause de mortalité importante à laquelle sont particulièrement confrontés les patients atteints de mucoviscidose. Dans le cadre de cette pathologie génétique, 60 à 70% de patients contractent une infection bronchique récurrente à la bactérie Pseudomonas aeruginosa et jusqu’à 60% d’entre eux sont surinfectés par un champignon Aspergillus fumigatus. Ces infections multiples sont très inflammatoires et difficiles à contrôler.
Le système immunitaire utilise une multitude de mécanismes pour contrôler les infections et l’inflammation, l’un de ces principaux mécanismes est l’inflammasome. Celui-ci induit la sécrétion de molécules pro-inflammatoires. L’inflammasome est un facteur d’aggravation des pathologies pulmonaires dans le contexte de la mucoviscidose. Dans le cas de co-infection P. aeruginosa et A. fumigatus, l’activation de l’inflammasome est exacerbée dans les macrophages humains, ce qui pourrait expliquer une inflammation augmentée, des dommages tissulaires et par conséquent une altération importante des capacités pulmonaires de ces patients.

Objectifs :
Notre étude vise à comprendre comment un système de défense de notre corps, l'inflammasome, est régulé lorsqu'il est confronté à des infections multiples chez les personnes souffrant de mucoviscidose. Nous allons simuler des infections en laboratoire avec les microbes P. aeruginosa et A. fumigatus pour observer la réaction de défense du corps. Notre but est  de déchiffrer comment l'inflammasome est activé de manière excessive et quels sont les éléments des microbes responsables de cette activation.Nous allons également analyser comment les différentes souches de ces microbes provenant de patients atteints de mucoviscidose influencent cette activation. Ensuite, en utilisant un modèle qui imite l'infection dans les cellules de l’immunité des patients, nous vérifierons nos découvertes précédentes. Nous prendrons en compte les différents types de mutations dans le gène CFTR, et nous examinerons l'effet des traitements qui ciblent le rétablissement des fonctions de la protéine CFTR.

Perspectives :
Nous prévoyons trois axes de recherche pour poursuivre notre projet : 1) Comprendre comment notre système de défense naturel, en particulier l'inflammasome, réagit trop fortement lorsqu’une infection combine les actions de P. aeruginosa et A. fumigatus, 2) Identifier les éléments bactériens qui déclenchent cette réaction excessive, 3) Évaluer comment les mutations dans le gène CFTR influencent cette sur-réaction lors de l'infection.
Pour la première étape, nous continuerons à étudier le fonctionnement de l'inflammasome et à découvrir les signaux qui le régulent lors de cette double infection, afin de comprendre pourquoi la réaction de défense devient trop forte. Nous avons déjà trouvé des molécules clés et nous nous apprêtons à étudier leur rôle dans ce contexte d'infection.
Ensuite, nous allons approfondir notre connaissance sur le composé fongique et certains éléments bactériens impliqués dans ce processus inflammatoire. Nous examinerons leur importance, notamment dans les cas de mucoviscidose chez les patients en phase aiguë d’infection, que les microbes soient présents seuls ou ensemble.
Pour finir, nous nous attacherons à comprendre pourquoi le canal CFTR est crucial dans l'aggravation de cette activation excessive de l'inflammasome.

Résultats obtenus :
Nos découvertes récentes révèlent que pour qu'il y ait une réaction excessive de notre système de défense, connu sous le nom d'inflammasome, la présence simultanée de la bactérie et du champignon en vie est nécessaire. Nous avons identifié des éléments spécifiques de la bactérie et du champignon qui déclenchent cette réaction excessive. De plus, nous avons détaillé comment se forme le complexe de l'inflammasome lors d'une surinfection et quelles sont les voies de défense immunitaire qui s'activent. Ces connaissances nous ont permis d'identifier des pistes potentielles qui pourraient expliquer pourquoi la sécrétion excessive de certaines protéines de défense, les cytokines inflammatoires, a un effet néfaste lors d'une surinfection par P. aeruginosa et A. fumigatus. Nous avons aussi découvert un rôle clé joué par le récepteur CFTR dans ce processus.