Pharmacocinétique des modulateurs CFTR chez l’adulte, au cours de la grossesse et passage transplacentaire

Porteur du projet : Sihem BENABOUD

Contexte :
La mucoviscidose est la maladie génétique autosomique récessive la plus fréquente en France. Les récentes avancées thérapeutiques par les traitements modulateurs des canaux CFTR ont révolutionné le traitement de la maladie. Ces molécules sont principalement métabolisées via le cytochrome P450 3A dont l'activité enzymatique est modulée par des facteurs environnementaux et est sensible à l'induction et l'inhibition. De nombreux facteurs participent à la variabilité interindividuelle pharmacocinétique attendue pour ces molécules. A ce jour aucune étude pharmacocinétique "en vie réelle" n'a été réalisée. De plus, à l'instar d'autres pays le nombre de grossesse observé en France a augmenté de façon significative. Néanmoins la pharmacocinétique des modulateurs CFTR reste encore méconnue durant la grossesse. Pourtant d'importantes modifications physiologiques ont lieu durant la gestation et sont susceptibles d'affecter la pharmacocinétiques de ces médicaments. Par ailleurs très peu d'informations sont actuellement connues sur le passage transplacentaire des modulateurs CFTR ainsi que sur l'exposition fœtale et néonatale via l'allaitement.

Objectifs :
Etudier la pharmacocinétique des modulateurs CFTR (ivacaftor/elexacaftor/tezacaftor) en "vie réelle" afin de : 

1. Développer un modèle de pharmacocinétique de population de l'ivacaftor, tezacaftor et l'elexacftor chez l'adulte dans le but d'identifier les covariables cliniquement pertinentes influençant leur pharmacocinétique ainsi que l'impact de cet effet sur les recommandations posologiques. 
2. Rechercher grâce au modèle pharmacocinétique développé une association entre l'exposition en médicament et l'efficacité clinique ou la survenue d'effets indésirables (variation du bilan hépatique, troubles de l'humeur etc.)
3. Etudier l'effet de la grossesse sur la pharmacocinétique des modulateurs CFTR grâce à un modèle dit PBPK (Physiologically based Pharmacokinetics) de la femme enceinte atteinte de mucoviscidose permettant de prédire in-silico les expositions maternelles. 
4. Prédire l'exposition fœtale aux modulateurs CFTR en utilisant un modèle PBPK intégrant les données de passage transplacentaire ex vivo. 
5. Quantifier le passage des modulateurs CFTR dans le lait maternel afin d'estimer le niveau d'exposition de l'enfant allaité.

Perspectives :
Approche PK-POP : les données de pharmacocinétique in vivo sont recueillies dans le cadre de l'étude observationnelle nationale de suivi des patients mucoviscidosiques traités par Kaftrio et pour lesquels des dosages sont réalisés au laboratoire de Pharmacologie de l'hôpital Cochin. Ces données seront couplées aux données clinico-biologiques pertinentes. Une évaluation des recommandations actuelles des posologies sera effectuée grâce au modèle obtenu et aux covariables identifiées. Il sera possible ensuite de relier l'exposition des patients à l'efficacité du traitement et à la survenue d'effets indésirables. 

Approche PBPK : cette approche in silico utilisera les données physico-chimiques des molécules, les données connues de la littérature sur leur transport et métabolisme pour prédire leur distribution, métabolisme, et cinétique dans l'organisme. 
Le passage transplacentaire des différentes molécules sera étudié à l'aide de modèles ex-vivo sur le placentas perfusés. Le fœtus sera représenté par un compartiment fœtal incorporé dans le système maternel en prenant en compte les données générées des expériences de perfusion ex-vivo.

Résultats obtenus :

• 600 dosages par molécules (ivacaftor, tezacaftor, elexacaftor)
• 345 patients suivis
• Modélisation des trois molécules en cours : estimation des premiers paramètres pour le modèle de base sur Monolix.