Optimisation et individualisation des modulateurs de CFTR dans la mucoviscidose pédiatrique, par modélisation pharmacocinétique - pharmacodynamique

Porteur du projet : Laurent BOURGUIGNON

Contexte :
L’arrivée des traitement connus sous le nom de modulateurs de CFTR a grandement changé l’évolution de la mucoviscidose, conduisant à une espérance de vie sous traitement proche de celle de la population générale.

Cependant l’utilisation de ces traitements n’est pas dénuée d’effets indésirables : environ 25 à 30% des patients traités par Kaftrio® souffrent d’effets indésirables hépatiques ou neuropsychiques, conduisant 1 à 2% des patients à devoir arrêter le traitement. 
 
En parallèle, les études montrent que la quantité de kaftrio® présente dans l’organisme varie fortement d’un patient à un autre : cette variabilité pourrait être responsable des problématiques d’effets indésirables (si cette quantité est trop élevée) ou d’efficacité insuffisante (si cette quantité est trop faible). Pourtant, ces traitements sont actuellement proposés avec des schémas thérapeutiques standardisés : la même dose est donnée aux patients de même âge et de même poids. 

Mieux comprendre les relations entre la quantité de médicament dans l’organisme et ses effets thérapeutiques ou toxique permettrait de pouvoir proposer à chaque patient la dose exacte qui lui est nécessaire.

Objectifs :
L’objectif principal du projet est de construire un modèle mathématique reliant les doses administrées aux malades aux concentrations en médicament observées dans leur organisme (modèle pharmacocinétique), puis de relier ces concentrations aux effets thérapeutiques ou aux effets indésirables que présentent les patients (modèle pharmacodynamique). En particulier, les relations entre l’exposition sanguine et l’amélioration clinique (augmentation de la capacité respiratoire, restauration des canaux CFTR, etc.), ainsi qu’avec les effets indésirables (hépatique et neuropsychiques notamment) seront explorées. 

Ce modèle permettra d’étudier et de mesurer la variabilité de l’exposition des molécules du kaftrio en fonction des caractéristiques des patients (âge, poids, sexe, etc.), et de rechercher la zone d’exposition dans laquelle les chances de succès sont les plus fortes, et le risque d’effet indésirable le plus faible.  

Enfin, à l’issu de ce processus, différents schémas posologiques seront comparés pour déterminer celui permettant d’atteindre l’exposition adaptée chez un maximum de malades.

Perspectives :
Plusieurs perspectives seront ouvertes par ce travail : 

• Déterminer une zone d’exposition associée à la réponse thérapeutique ou à la toxicité permettra d’apporter une aide importante à l’interprétation des concentrations mesurées chez les malades, en particulier en cas de mauvaise tolérance,
• expliquer l’origine de la variabilité entre patients permettra d’envisager des posologies mieux adaptées à certains sous-groupes de malades,
• le modèle construit pourra être utilisé pour guider le traitement à l’échelle de chaque malade, pour déterminer la dose exactement nécessaire à chaque patient pour se situer dans la zone d’exposition la plus adaptée, 
• la modélisation basée sur la physiologie permettra d’affiner la compréhension des conséquences des interactions médicamenteuses sur l’exposition en médicament, et de générer des hypothèses pour expliquer les effets indésirables de ces médicaments.

Résultats obtenus :
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