Identification de nouvelles molécules pour lutter contre les infections à Pseudomonas aeruginosa, en ciblant la trans-traduction

Porteur du projet : Christine BAYSSE

Contexte :
Les bactéries pathogènes dites ESKAPE ont été identifiés par l’Organisation Mondiale de la Santé comme cibles critiques pour la découverte de nouveaux médicaments. Ils sont en effet la principale cause d'infections nosocomiales dans le monde. Pseudomonas aeruginosa est une bactérie du groupe des ESKAPE également impliquée dans la majorité des infections pulmonaires liées à la mucoviscidose. L’efficacité des traitements antibiotiques actuels est progressivement diminué par l’adaptation des bactéries et l’acquisition de mécanismes de résistance. Il est urgent de se concentrer sur la découverte et le développement de nouvelles molécules antimicrobiennes et notamment de molécules spécifiquement actives contre P. aeruginosa. Pour cela, il serait judicieux de pouvoir utiliser les milliers de molécules purifiées de différentes chimiothèques pour tester avec un système dédié leur effet sur des processus cellulaires cruciaux pour les bactéries.

Objectifs :
Cette nouvelle méthode de dépistage à haut débit va nous permettre d’identifier, à partir d’une collection de plus de 3000 molécules de nouveaux agents antimicrobiens ciblant spécifiquement la trans-traduction et efficaces contre P. aeruginosa. De plus nous étudierons l'impact de cette inhibition sur la virulence du pathogène et sa persistance dans l'hôte en présence d'antibiotiques.

Perspectives :
L’accumulation de mucus dans les poumons de patients atteints de mucoviscisdose créait un environnement favorable pour la colonisation par des microorganismes, dont Pseudomonas aeruginosa. L’infection précipite le déclin pulmonaire.  
La diminution de la charge bactérienne qu’engendrerait l’utilisation de nouvelles molécules actives contre la trans-traduction serait un facteur majeur dans l’améliorations des soins pour le patient. De plus ces systèmes n’étant pas encore ciblés par l’antibiothérapie actuelle, les bactéries n’auraient pas encore appris à s’adapter à ces agents antimicrobiens et à contourner leur activité. 

L’objectif final est d’obtenir de nouvelles molécules comme antibiotiques, ou efficaces en complément d’un antibiotique existant, ou pour diminuer la virulence et les capacités de colonisation de P. aeruginosa.

Résultats obtenus :
Nous avons identifié une nouvelle cible commune aux bactéries ESKAPE et non encore utilisée en thérapeutique : la trans-traduction. Ce processus moléculaire permet aux bactéries de lire correctement leur code génétique, en délivrant les ribosomes bloqués en cours de synthèse protéique. Le grand avantage d’un tel système est son absence chez les mammifères, et son importance pour la survie et la virulence bactérienne. Ainsi en attaquant la trans-traduction bactérienne il est possible de s’attaquer spécifiquement au pathogène incriminé tout en préservant les cellules du malade. 
Grâce à un financement antérieur de Vaincre la Mucoviscidose, nous avons développé des systèmes biologiques pour tester à haut débit l’effet d’un grand nombre de molécules sur la trans-traduction de P. aeruginosa.