Etude fonctionnelle de séquences cis-régulatrices associées à des changements de méthylation de l’ADN dans la mucoviscidose

Porteur du projet : Albertina DE SARIO

Contexte :
Parmi les patients atteints de mucoviscidose (CF), certains ont une maladie pulmonaire sévère, d’autres ont une pathologie modérée. Cette variabilité est déterminée à la fois par des facteurs génétiques, notamment le type de mutation que le patient porte dans le gène CFTR, et par des facteurs environnementaux, à savoir le mode de vie (alimentation, prise de médicaments, activité physique, etc).

En effet, l’environnement peut modifier le fonctionnement des gènes via la régulation épigénétique de la cellule. L’une des modifications épigénétiques la plus étudiée est la méthylation de l’ADN.

Objectifs :
Ayant identifié plusieurs séquences ADN dans lesquelles la méthylation de l’ADN est altérée chez les patients atteints de mucoviscidose, à présent nous souhaiterions comprendre par quel mécanisme la méthylation régule le fonctionnement des gènes et donc a un impact sur la santé des patients. Nous nous proposons de sélectionner des séquences d’ADN caractérisées par ces variations de méthylation dans la mucoviscidose et d’étudier leur capacité à réguler l’expression des gènes dans des cellules humaines en culture.

Perspectives :
Cette étude permettra de mieux comprendre comment l’environnement (mode de vie) influence l’atteinte pulmonaire dans la mucoviscidose. De plus, grâce à ces nouvelles connaissances, des médicaments agissant sur la méthylation de l’ADN pourraient être testés afin de soigner la pathologie pulmonaire de patients atteints de mucoviscidose.

Résultats obtenus :
Avec le soutien de Vaincre la Mucoviscidose, nous avons montré que la méthylation de l’ADN est altérée chez les patients CF. Ces variations de méthylation ont été observées dans les cellules nasales et le crachat, représentatifs des voies aériennes des patients, ainsi que dans les cellules sanguines. De nombreuses variations de méthylation sont localisées dans des gènes qui codent pour des protéines responsables de l’intégrité de l’épithélium respiratoire et pour des protéines impliquées dans la réponse immunitaire et inflammatoire. Puisque la méthylation de l’ADN régule l’expression des gènes, ces variations de méthylation pourraient altérer le fonctionnement d’un certain nombre de gènes et par ce biais moduler la sévérité de la mucoviscidose.