Vectorisation d'antibiotiques par des analogues des mycobactines : vers des chevaux de Troie contre Pseudomonas aeruginosa et les mycobactéries

Porteur du projet : Gaetan MISLIN

Contexte :
Les nouvelles thérapies permettent aujourd’hui d’améliorer notablement le quotidien des patients traités et impactent aussi positivement l’évolution des infections pulmonaires associées. Certains patients restent cependant non éligibles aux traitements par ces nouvelles thérapies. Pour ces derniers, les infections impliquant Pseudomonas aeruginosa et les mycobactéries continuent à présenter un problème majeur et un facteur de dégradation de la fonction des poumons. Dans ce contexte, le développement de nouveaux antibiotiques est nécessaire pour améliorer la prise en charge des infections chez ces patients atteints par la mucoviscidose. L’utilisation de la stratégie du cheval de Troie, pour faciliter la pénétration des antibiotiques dans les bactéries et améliorer leur efficacité, est l’une des approches les plus prometteuses et l’objet du présent projet.

Objectifs :
Pseudomonas aeruginosa et les mycobactéries sont retrouvées, parfois en coinfection, chez les patients atteints par la mucoviscidose. Nous souhaitons désormais développer des chevaux de Troie qui utilisent comme appât le fer lié à un motif reconnu par ces deux espèces bactériennes. Une telle stratégie permet d’adresser un antibiotique aux deux bactéries cibles en limitant l’impact sur les bactéries utiles au fonctionnement de l’organisme du patient. Un tel motif de ciblage, appelé BisAA, a été découvert récemment par notre équipe. Notre projet vise ainsi à : 1) étudier la pénétration des chevaux de Troie dans Pseudomonas aeruginosa. 2) préparer et évaluer les propriétés antibiotiques des chevaux de Troie tout en, 3) validant l’hypothèse d’une action à la fois sur Pseudomonas aeruginosa et sur les mycobactéries responsables d’infections graves chez les patients atteints par la mucoviscidose.

Perspectives :
Pour les patients qui ne peuvent utiliser les traitements les plus récents permettant d’améliorer les capacités respiratoires, les infections bactériennes restent un problème vital. La stratégie consistant à utiliser des antibiotiques liés à un nutriment essentiel pour les bactéries a permis la mise sur le marché du cefidérocol (Fetcroja®). Cet antibiotique n’est que peu utilisé chez les patients atteints par la mucoviscidose. Les nouveaux appâts développés par l’équipe, une fois chargés en fer, sont utilisables par Pseudomonas aeruginosa et par les mycobactéries, deux types de bactéries affectant ces patients. Ainsi les antibiotiques attachés à ces nouveaux appâts devraient avoir une efficacité accrue sur ces deux types de bactéries en limitant aussi l’impact sur les bactéries bénéfiques au fonctionnement du corps humain. Ce projet fait partie du processus d’innovation nécessaire pour découvrir des antibiotiques capables de défier les infections chez les patients atteints par la mucoviscidose.

Résultats obtenus :
Lier un antibiotique à un nutriment essentiel, ici le fer, pour appâter la bactérie et faire entrer l’antibiotique plus facilement a longtemps été considérée comme une utopie ou, au mieux, un hobby pour les chercheurs académiques. Vaincre la Mucoviscidose a néanmoins soutenu régulièrement nos projets au cours des deux dernières décennies pour développer la stratégie du Cheval de Troie antibiotique. Notre équipe a montré la faisabilité et la pertinence thérapeutique de cette approche sur Pseudomonas aeruginosa.  La mise sur le marché récente du Cefiderocol (Fetcroja®), le premier cheval de Troie antibiotique, est venu confirmer le fort potentiel thérapeutique de cette stratégie. Si le Céfiderocol est peu utilisé chez les patients atteints par la mucoviscidose, les financements de l’association permettent désormais de s’intéresser à des chevaux de Troie antibiotiques capables de cibler plusieurs bactéries pathogènes en même temps en limitant l’impact sur les bactéries utiles aux patients.