Evaluation du passage transplacentaire des modulateurs CFTR dans un modèle ex vivo

Porteur du projet : Gabrielle LUI

Contexte :
Grâce à l’arrivée des nouveaux traitements, les patients atteints de mucoviscidose ont vu leur espérance et qualité de vie s’améliorer. Désormais ils peuvent envisager d’avoir des enfants ce qui leur était très difficile auparavant. 
L’Ivacaftor puis la combinaison Ivacaftor-Tézacaftor-Elexacaftor ont grandement contribué à ce changement au cours de ces dernières années. Certes les femmes tombent plus facilement enceintes mais la poursuite de la grossesse est problématique. Faute de données rassurantes, certaines mères interrompent leur traitement, exposant ainsi leur santé et celle de leur enfant à des risques. Les interrogations concernant la quantité que reçoit le fœtus et la toxicité du médicament demeurent sans réponses claires, dénuées de soutien issu d'études scientifiques. Il est donc important d’étudier ce médicament dans le cadre de la grossesse et de façon sécurisée pour rassurer les femmes enceintes atteintes de mucoviscidose et donner plus d’information aux médecins pour mieux conseiller.

Objectifs :
Notre étude a pour but d’évaluer le passage du Trikafta à travers le placenta pour quantifier la dose reçue par le fœtus durant son développement, et de comprendre les facteurs pouvant l’impacter. Nous nous intéresserons également aux molécules en test clinique de phase III le Vanzacaftor et le Deuticaftor. Nous pourrons ainsi comparer le passage transplacentaire des deux combinaisons médicamenteuses. Nous chercherons également les facteurs influençant ce passage.

A cette fin, nous utiliserons le modèle du cotylédon humain perfusé dans le cadre d’un protocole ayant reçu l’approbation d’un comité de protection des personnes, qui nous permet de demander le don de placenta aux mères accouchant à la maternité de Port-Royal. Nous obtiendrons des concentrations de médicaments des deux côtés, mère et enfant, qui seront analysées par une modélisation mathématique pour calculer des constantes de passage entre la mère et le bébé.

Perspectives :
Cette étude va apporter des données concrètes sur la dose reçue par le fœtus pour le Trikafta et pour la nouvelle combinaison qui est en essai clinique de phase III et pour laquelle il n’existe aucune donnée, et fait partie intégrante de la thèse d’une doctorante financée par VLM. 

Les constantes obtenues pour le Trikafta seront intégrées dans des modèles mathématiques in silico basées sur l’anatomie et la physiologie, dit PBPK. Ces modèles serviront à prédire la dose de médicament reçue par le fœtus. Une étape de comparaison avec des données réelles permettra de valider le modèle in silico, et sera réalisée dans le cadre de la thèse. 
Ce modèle PBPK pourra donner des estimations d’exposition médicamenteuse maternelle et fœtale, suite à un changement de doses chez la mère. Ainsi, la question du fœtus à traiter pourra être abordée avec des estimations de doses.
A terme cette étude permettra une prescription des modulateurs plus sécurisée pour la mère et l’enfant.