Caractérisation de la fonction de barrière intestinale dans la mucoviscidose

Porteur du projet : Emmanuel MAS 

Contexte :
Les patients ayant la mucoviscidose ont des atteintes digestives invalidantes. Certaines sont connues (ileus méconial, syndrome d’occlusion intestinale distale, pullulation bactérienne), d’autres ont été identifiées plus récemment avec l’augmentation de l’espérance de vie (cancer colorectal). Par contre, les mécanismes physiopathologiques sont encore inconnus. L’altération du mucus est bien connue ; il a été aussi montré une augmentation de l’inflammation était présente dans la mucoviscidose.

L’intestin est la plus grande surface de contact avec l’extérieur. Les échanges sont contrôlés par la barrière intestinale. Celle-ci est composée de plusieurs éléments : le contenu de la lumière intestinale et notamment le microbiote, la couche de mucus, les cellules épithéliales intestinales et les cellules immunitaires présentes dans la muqueuse.

Objectifs :
Notre objectif est d’étudier la fonction de barrière intestinale dans la mucoviscidose. Nous rechercherons également des différences en fonction des différentes mutations de CFTR et l’effet des modulateurs.
Nous utiliserons les organoïdes intestinaux (mini-intestins), issus de la biobanque Hit-CF, et les
souris F508del car cette mutation n’est pas présente.

Cela nous permettra d’étudier le renouvellement de l’épithélium intestinal et les mécanismes de régulation, ses fonctions (sécrétion de mucus, perméabilité intestinale, interactions avec le microbiote intestinal). Chez les souris F508del, nous compléterons par des analyses différentes de la perméabilité, par l’analyse du compartiment immunitaire, absent de la culture d’organoïdes. Enfin, nous exposerons les cultures et les souris aux modulateurs du CFTR.

Perspectives :
La compréhension plus précise du dysfonctionnement de la fonction de barrière intestinale pourrait permettre d’améliorer la prise en charge des patients : utilisation et/ou développement de nouveaux traitements améliorant le renouvellement fonctionnel de l’épithélium intestinal.

Une altération de la barrière intestinale peut impacter d’autres organes atteints dans la mucoviscidose par l’axe intestin-poumon et l’axe intestin-foie. 

L’amélioration de la barrière intestinale pourrait avoir des bénéfices sur l’atteinte de ces organes. Au niveau du foie, des études complémentaires seraient pertinentes, notamment sur l’impact des acides biliaires ; leur sécrétion dans la bile est altérée dans les cholestases et dans l’iléon terminal ils régulent des gènes des cellules épithéliales.
Des pistes thérapeutiques sont envisageables soit en terme de prévention (cancer colorectal) soit en terme de correction de certaines atteintes.