Impact de molécules hétérobicycliques dans les interactions antagonistes Pseudomonas aeruginosa / Staphylococcus aureus

Anne DOLEANS-JORDHEIM
UMR 5557 Ecologie Microbienne, ISPB, 
Faculté de Pharmacie, Laboratoire de mycologie-microbiologie 
LYON

Introduction et Objectifs

Chez les patients atteints de mucoviscidose (MV), l’évolution de l’histoire clinique au niveau pulmonaire se fait souvent vers la colonisation et l’infection progressive de l’arbre respiratoire par Pseudomonas aeruginosa (Pa). Le but du projet HEMATITE est d’étudier les interactions Pa-microbiote respiratoire en prenant comme modèle le couple Pa-S. aureus (Sa). Plus particulièrement, ce projet évalue le rôle d’un groupe de molécules hétérobicycliques (HBM) dans des surnageants de souches MV de Pa. Les objectifs du projet HEMATITE sont/ont été de décrire le rôle des molécules HBM dans l’invasion des poumons par Pa.
 

Résultats et Conclusions

Différentes techniques d’extraction des molécules sur des cultures liquides in vitro ont été évaluées ce qui a permis d’identifier la méthodologie permettant l’obtention gamme la plus large de composés potentiellement actifs. Via deux techniques différentes et le criblage de 53 souches de Pa, de phénotypes différents (souches de primo-colonisation, intermittentes ou chroniques), deux composés permettant la discrimination des souches de Pa en fonction de leur phénotype ont été identifiés. Cette identification a permis de débuter des dosages sur des expectorations de patients MV. De plus, une 20e de molécules ont pu être synthétisées de novo et une analyse de relation structure/activité sur Sa effectuée. Une molécule a été identifiée comme présentant une forte activité bactéricide sur Sa (CMI de 4-8µg/ml).   L’impact des HBM sur d’autres micro-organismes pulmonaires et les cibles des HBM dans ceux-ci seront recherchés afin d’expliquer certaines interactions microbiennes dans les poumons. 
Nous constituerons de plus une « chimiothèque » d’HBM ayant une activité sur différentes bactéries. A plus long terme, l’élaboration d’outils prédictifs (biomarqueurs) de l’implantation pulmonaire de Pa ou de la présence de souches de Pa plus agressives est envisagée (phénotype de primo-colonisation) par le dosage des HBM par exemple. L’identification des mécanismes permettant à Pa de s’implanter pourraient permettre le développement de nouvelles molécules anti-Pa par la synthèse par exemple d’anti-HBM. De plus, ces molécules possédant une activité anti-Sa, leur utilisation est à envisager dans l’éradication de cet autre pathogène de la MV. Ce projet HEMATITE permettra donc une modification et une amélioration de la prise en charge des patients MV, d’un point de vue diagnostic mais également thérapeutique.