Rôle d’une étape intramacrophagique dans l’établissement et la dissémination de l’infection à Pseudomonas aeruginosa (PA)

Anne BLANC-POTARD
CNRS UMR 5235
MONTPELLIER

Introduction et Objectifs

Les infections pulmonaires restent la cause principale de mortalité et de morbidité des patients atteints de mucoviscidose. Malgré, les progrès réalisés pour lutter contre ces infections, plusieurs bactéries sont devenues résistantes aux antibiotiques actuellement disponibles et d’autres stratégies antimicrobiennes sont donc nécessaires. Parmi ces espèces résistantes, nous retrouvons en 1er lieu Pseudomonas aeruginosa. La mise en exergue de facteurs de virulence permet de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques contre lesquelles il serait judicieux d’agir. Notre projet porte sur un de ces facteurs qui présente un intérêt particulier dans la mesure où un inhibiteur naturel est connu, procurant ainsi une base solide pour le développement d’une stratégie thérapeutique innovante alternative à l’antibiothérapie classique.    
Notre objectif est de mieux comprendre le rôle du macrophage dans l’établissement / la dissémination de l’infection à Pseudomonas et de développer une nouvelle approche thérapeutique pour améliorer le traitement des infections respiratoires associées à la mucoviscidose. Notre approche, nommée « anti-virulence », utilise l’inhibition, par une petite molécule peptidique , d’un facteur de virulence important pour une étape intracellulaire dans le macrophage. Notre objectif est de développer et de valider une approche thérapeutique innovante. Nous conduirons également des études plus fondamentales qui visent à étudier un aspect mal connu et controversé de la physiopathologie de l’infection par P. aeruginosa dans un contexte mucoviscidose : il s’agira d’étudier comment la bactérie résiste à des cellules du système immunitaire (les macrophages) et quelle est la contribution du canal CFTR à ce niveau.

Résultats et Conclusions

Nos résultats offrent une meilleure compréhension du devenir de Pseudomonas aeruginosa dans les macrophages et identifient des facteurs bactériens impliqués dans cette étape (MgtC, OprF, T3SS). 
Nous avons par exemple visualisé par des techniques de microscopie P. aeruginosa dans les macrophages. Ceci nous permet de mieux comprendre le devenir de la bactérie dans ces cellules phagocytaires et de comprendre le rôle de cette étape lors de l’infection. De plus, nos résultats préliminaires  soutiennent l’hypothèse selon laquelle le canal CFTR contribue à limiter la survie de P. aeruginosa dans les macrophages.  Nous avons pu synthétiser un peptide biologiquement actif et montrant des propriétés « anti-virulence», ciblant cette étape intramacrophagique lorsque cette molécule est ajoutée avant ou après l’infection. Cependant, la solubilité du peptide est une étape limitante pour une action optimale. Notre partenaire chimiste doit donc optimiser ce peptide afin de faire des  tests biologiques dans un modèle animal vertébré. Notre objectif est de tester la molécule dans le modèle d'infection embryon de poisson-zèbre CF qui a été récemment mis en place au laboratoire.