Les gènes modificateurs de la mucoviscidose : nouveaux phénotypes et pharmacogénétique

Porteur du projet : Harriet CORVOL

Contexte :
Une des caractéristiques de la mucoviscidose est son hétérogénéité clinique ne pouvant être expliquée ni par les mutations du gène CFTR, ni par les facteurs de l'environnement. En effet, certains patients ayant de mêmes mutations de CFTR et/ou un environnement similaire peuvent avoir des atteintes de sévérité très variable. Cette observation conduit à suggérer l'influence de gènes, autres que CFTR, appelés « gènes modificateurs ». 

Ainsi, depuis 2006, nous coordonnons une étude nationale de recherche des gènes modificateurs de la mucoviscidose à laquelle l’ensemble des CRCM français participent et soutenue par l’association Vaincre la Mucoviscidose.

Objectifs :
Ce projet, dans la continuité des précédents, vise à identifier les facteurs génétiques susceptibles d’influencer de nouveaux phénotypes, en particulier l’atteinte hépatique et la réponse à Kaftrio® et Symkevi®. Nous souhaitons également compléter nos analyses sur l’infection à Pseudomonas aeruginosa afin d’identifier les facteurs climatiques susceptibles d’influencer cette infection et tous les gènes impliqués.

Pour réaliser ces nouvelles analyses, nous collaborerons avec le registre pour compléter les données cliniques d’une part ; et étendrons nos analyses génétiques en réalisant une analyse du génome entier à tous les patients inclus (~2600 patients supplémentaires) afin d’avoir la puissance statistique nécessaire.

Perspectives :
Cette étude permettra la mise en évidence des gènes modulant la sévérité des atteintes des différents organes au cours de la mucoviscidose ainsi que la réponse aux modulateurs de CFTR, étape fondamentale vers une médecine personnalisée de la mucoviscidose. En effet, à ce jour, les thérapies individualisées existantes ciblent certaines mutations du gène CFTR et les patients y répondent de façon variable. La découverte de gènes modificateurs est une opportunité de traitement individualisé pour tous les patients, quelles que soient leurs mutations de CFTR, ainsi que de pouvoir adapter au mieux les thérapies individualisées existantes.

Résultats obtenus :
Près de 5000 patients français participent déjà à l’étude nationale de recherche des gènes modificateurs de la mucoviscidose. Pour chaque patient, de l’ADN est extrait et stocké dans une banque nationale (Généthon, Evry) et des données cliniques sont recueillies.

Les analyses génétiques ont été réalisées en plusieurs étapes, ce qui a permis à ce jour d’avoir des données de génome entier 2400 patients et des analyses génétiques de gènes d‘intérêt « uniquement » pour 2400 patients supplémentaires. 

Nous avons pu mettre en évidence des gènes associés à la sévérité de l’atteinte respiratoire, au risque d’iléus méconial, à l’atteinte pancréatique exocrine, au diabète lié à la mucoviscidose et à la réponse immunitaire. Courant 2022-2023, nous avons également identifié les facteurs cliniques et génétiques influençant les infections respiratoires bactériennes et fongiques et la réponse respiratoire et nutritionnelle à Orkambi®.