Etude du rôle de EphA2 dans l’Aspergillose Broncho-Pulmonaire Allergique dans le contexte de la mucoviscidose

Porteur du projet : Viviane BALLOY

Contexte :
Aspergillus fumigatus est un champignon fréquemment retrouvé dans les expectorations de patients souffrant de mucoviscidose (CF). Cette colonisation bronchique peut-être à l'origine d'aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA) et associée à un déclin rapide de la fonction pulmonaire. Les cellules épithéliales bronchiques sont les premières à entrer en contact avec les pathogènes et à mettre en place des systèmes de défense. 

On sait encore peu de choses sur les interactions entre A. fumigatus et les cellules épithéliales pulmonaires, notamment dans le contexte de pathologies telles que la mucoviscidose. Des études récentes montrent que le récepteur 2 de l'éphrine de type A (EphA2), exprimé par les cellules épithéliales buccales, est capable de détecter le β-glucane, un composant exposé à la surface d’une levure, Candida albicans. Cette interaction induit l’activation de EphA2 et la sécrétion de médiateurs pro-inflammatoires.

Objectifs :
Ce nouveau projet vise à élucider le rôle potentiel du récepteur EphA2 sur les mécanismes de défense de l'hôte contre A. fumigatus. En outre, nous émettons l'hypothèse que l’activité de EphA2 pourrait être dérégulée dans le contexte de la mucoviscidose et être ainsi impliquée dans la colonisation des voies respiratoires par A. fumigatus et dans les réponses inflammatoires exacerbées.

Ce projet se concentrera sur deux axes principaux :
Objectif 1. Définir le rôle du récepteur EphA2 dans la réponse des cellules épithéliales bronchiques CF et non CF à l'infection par A. fumigatus.
 a- Rôle de EphA2 dans la réponse inflammatoire des cellules épithéliales bronchiques
 b- Rôle de EphA2 dans l’invasion fongique des cellules épithéliales bronchiques

Objectif 2. Caractériser, in vivo, le rôle d'EphA2 dans le développement de l'Aspergillose Broncho-Pulmonaire Allergique (ABPA)
 a- Rôle de EphA2 dans la colonisation par A. fumigatus et le développement de l’ABPA
 b- Potentiel thérapeutique de EphA2

Perspectives :
Notre étude se penchera sur les répercussions biologiques de l'activation de EphA2 induite par A. fumigatus, ouvrant une niche inexploitée dans la régulation de l'immunité innée et des réponses à ce pathogène. Elle permettra de mieux comprendre l'impact de EphA2 sur le développement de l’ABPA et plus particulièrement dans le contexte de la mucoviscidose. Les résultats obtenus par l’inhibition in vivo de l’activation de EphA2 avec un anticorps spécifique laisse envisager que EphA2 puisse être une cible thérapeutique. L’ensemble de nos résultats fourniront un angle thérapeutique pouvant améliorer les conséquences pathologiques de la colonisation fongique dans la mucoviscidose, notamment dans le développement de l’ABPA.

Résultats obtenus :
Nous avons montré que les cellules épithéliales bronchiques (CEB) produisaient de l'IL-8, au contact des filaments d'A. fumigatus. L’IL-8 est un médiateur inflammatoire impliqué dans le recrutement des neutrophiles sanguins au site de l’infection. Son expression augmentée dans les voies respiratoires des patients atteints de mucoviscidose est responsable des exacerbations inflammatoires délétères. Grâce aux financements de VLM (2022-RF20220503065), nous avons recherché les récepteurs exprimés par les CEB et les ligands fongiques interagissant ensemble et responsables de la synthèse d’IL-8. Lors de l’infection des CEB par A. fumigatus, nous avons mis en évidence l’activation de deux récepteurs, EphA2 et EGFR, déjà décrits pour être impliqués dans la reconnaissance d’un autre champignon, Candida albicans. Nous avons démontré que ces récepteurs, ainsi qu’un autre appelé TLR2, étaient impliqués dans la synthèse d’IL-8. Nous avons montré que deux composants de la paroi fongique, le galactosaminogalactanne et l’alpha 1-3 glucane, étaient capables d’induire la synthèse d’IL-8 par les CEB et que le galactosaminogalactanne activait EGFR.