Prévenir l’infection par Pseudomonas aeruginosa en ciblant les sites d’ancrage sur l’épithélium respiratoire mucoviscidosique (ANTIGAG)

Porteur du projet : Marc CHANSON

Contexte :
La mucoviscidose est une maladie à forte prévalence caractérisée par un remodelage bronchique important, responsable d’une morbidité et d’une mortalité élevées. Les changements structurels bronchiques résultent d’un désordre de la balance protéases/anti-protéases associée aux cellules épithéliales respiratoires et aux cellules inflammatoires. Ce déséquilibre protéolytique en faveur de la dégradation tissulaire est à l’origine de la perte de l'homéostasie pulmonaire, favorisant l’infection respiratoire par les bactéries opportunistes comme le Pseudomonas aeruginosa (Pa). Dans ce contexte, les métalloprotéases matricielles (MMPs) sont impliquées dans plusieurs processus physiopathologiques importants dans la mucoviscidose. Nous avons récemment mis en évidence un nouveau mécanisme prédisposant l’épithélium respiratoire mucoviscidosique à l’infection par la présence anormale à la surface des cellules de plateformes d’ancrage bactériennes à base de fibronectine. D’une manière intéressante, nos résultats préliminaires montrent que le Pa adhère sur des fragments issus de la protéolyse de la fibronectine.

Objectifs :
Notre hypothèse de travail est qu’une hyperactivité des MMPs épithéliales est responsable du clivage protéolytique de la fibronectine apicale dans la mucoviscidose, générant des fragments solubles exposant des domaines de liaison qui favorisent l’adhésion du Pa. Le but du projet est de caractériser dans des cultures de cellules épithéliales respiratoires mucoviscidosiques d’une part le rôle des MMPs dans la fragmentation de la fibronectine apicale et la modulation de leurs activités. D’autre part, les fragments de fibronectine seront analysés pour leur capacité à lier le Pa. Finalement, une stratégie de génération d’anticorps bloquants sera initiée.

Perspectives :
Comprendre le mécanisme de remodelage de la fibronectine apicale et caractériser les fragments sur lesquels le Pa adhère permettrait de développer des approches thérapeutiques pour lutter contre les infections. Ce projet s’insère dans un contexte de résistances du Pa aux antibiotiques, notamment pour les patients qui ne sont pas éligibles aux thérapies pharmacologiques ou non-répondants aux modulateurs de CFTR actuels.