Mucoviscidose : impact de l’hypoxie sur les canaux ioniques des cellules épithéliales bronchiques

Porteur du projet : Sihem BENABOUD

Université de Paris - Hôpitaux Universitaires Paris Centre AP-HP - Hôpital Cochin - Service de Pharmacologie Hôpital Cochin,  Pr JM Tréluyer

Contexte :
La mucoviscidose est la maladie génétique autosomique récessive la plus fréquente en France. Les récentes avancées thérapeutiques par les traitements modulateurs des canaux CFTR ont révolutionné le traitement de la maladie. Ces molécules sont principalement métabolisées via le cytochrome P450 3A dont l’activité enzymatique est modulée par des facteurs environnementaux et notamment sensible à l’induction et l’inhibition. De nombreux facteurs participent à la variabilité interindividuelle pharmacocinétique attendue pour ces molécules. À ce jour aucune étude pharmacocinétique « en vie réelle » n’a été réalisée. 
De plus à l’instar d’autres pays le nombre de grossesse observé en France a augmenté de façon significative. Néanmoins la pharmacocinétique des modulateurs CFTR reste encore méconnue durant la grossesse. Pourtant d’importantes modifications physiologiques ont lieu durant la gestation et sont susceptibles d’affecter la pharmacocinétique de ces médicaments. Par ailleurs très peu d’informations sont actuellement connues sur le passage transplacentaire des modulateurs CFTR ainsi que sur l’exposition fœtale et néonatale via l’allaitement.

Objectifs :
Etudier la pharmacocinétique des modulateurs CFTR (ivacaftor/elexacaftor/tezacaftor) en « vie réelle » afin de :
1)Développer un modèle de pharmacocinétique de population de l’ivacaftor, tezacaftor et l’elexacaftor chez l’adulte dans le but d’identifier les covariables cliniquement pertinentes influençant leur pharmacocinétique ainsi que l’impact de cet effet sur les recommandations posologiques. 
2)Rechercher grâce au modèle pharmacocinétique développé une association entre l’exposition en médicament et l’efficacité clinique ou la survenue d’effets indésirables (variations du bilan hépatique, troubles de l’humeur etc.)
3)Etudier l’effet de la grossesse sur la pharmacocinétique des modulateurs CFTR grâce à un modèle dit PBPK (Physiologically based Pharmacokinetics) de la femme enceinte atteinte de mucoviscidose permettant de prédire in-silico les expositions maternelles.
4)Prédire l’exposition fœtale aux modulateurs CFTR en utilisant un modèle PBPK intégrant les données de passage transplacentaire ex vivo 
5)Quantifier le passage des modulateurs CFTR dans le lait maternel afin d’estimer le niveau d’exposition de l’enfant allaité.

Perspectives :
Etudier la pharmacocinétique des modulateurs CFTR (ivacaftor/elexacaftor/tezacaftor) en « vie réelle » afin de :

1. Développer un modèle de pharmacocinétique de population de l’ivacaftor, tezacaftor et l’elexacaftor chez l’adulte dans le but d’identifier les covariables cliniquement pertinentes influençant leur pharmacocinétique ainsi que l’impact de cet effet sur les recommandations posologiques. 
2. Rechercher grâce au modèle pharmacocinétique développé une association entre l’exposition en médicament et l’efficacité clinique ou la survenue d’effets indésirables (variations du bilan hépatique, troubles de l’humeur etc.)
3. Etudier l’effet de la grossesse sur la pharmacocinétique des modulateurs CFTR grâce à un modèle dit PBPK (Physiologically based Pharmacokinetics) de la femme enceinte atteinte de mucoviscidose permettant de prédire in-silico les expositions maternelles.
4. Prédire l’exposition fœtale aux modulateurs CFTR en utilisant un modèle PBPK intégrant les données de passage transplacentaire ex vivo 
5. Quantifier le passage des modulateurs CFTR dans le lait maternel afin d’estimer le niveau d’exposition de l’enfant allaité.

Résultats obtenus :
Non applicable.