Évaluation de modulateurs calciques comme nouveaux traitements pour lutter contre les infections et l'inflammation pulmonaires chez tous les patients atteints de mucoviscidose

Porteur du projet : Audrey BERNUT

Contexte :
Chaque année, en France, 200 enfants naissent avec la mucoviscidose (soit 1 sur 4500 nouveau-nés). Dans la mucoviscidose, des mutations dans CFTR provoquent l’accumulation d’un mucus épais. Cela provoque des colonisations récurrentes par différentes bactéries et une réponse immunitaire exagérée, qui ensembles conspirent pour causer des lésions pulmonaires fatales. Nous avons montré qu'un défaut de CFTR rend également le système immunitaire plus nocif mais moins efficace pour lutter contre les pathogènes bactériens. Cependant, les mécanismes par lesquels CFTR agit vis-à-vis de ces processus restent à élucider.
Nous avons récemment mis en évidence, à l’aide de modèles de zebrafish dépourvus de CFTR, que l’hyper-sensibilité aux infections et l’inflammation délétère étaient en partie déterminées par des altérations des réponses oxydatives des cellules immunitaires. Nos données suggèrent qu’une activité calcique anormale serait responsable de ces réponses altérées.

Objectifs :
Dans ce projet, nous utiliserons le zebrafish pour comprendre comment les mutations dans CFTR jouent un rôle dans la réponse inflammatoire déséquilibrée et l'immunité inefficace vis-à-vis des infections bactériennes associées à la maladie, ainsi que des médicaments susceptibles de rétablir l'équilibre immunitaire et le contrôle des infections, d'une manière qui ne peut être réalisée de manière exhaustive dans d'autres modèles expérimentaux.
Notre objectif principal sera de révéler le rôle de l'activité calcique dans les maladies inflammatoires et infectieuses associées à la mucoviscidose, et explorer le potentiel de modulateur du calcium comme alternatives thérapeutiques pour combatte les infections et l'inflammation chez les patients.

Perspectives :
Le projet VLM AP2024 que nous proposons vise à mieux caractériser comment les mutations dans CFTR impactent l’immunité vis- à-vis de l’infection et l’inflammation dans la mucoviscidose, une problématique critique (et non résolu) de la maladie qui retient depuis longtemps l'attention des scientifiques et des cliniciens, dans le but d’orienter et améliorer les futurs traitements en clinique.
Nos résultats nous permettront de déterminer si le calcium joue un rôle important dans les pathologies infectieuses et inflammatoires pulmonaires dans la mucoviscidose. Ils nous permettront également de révéler tout son intérêt en tant que nouvelle cible thérapeutique dans la lutte anti-infectieuse et anti-inflammatoire applicables chez tous les patients, dont ceux non ciblés par les modulateurs de CFTR.