Étude du traitement Kaftrio sur la régulation des morts cellulaires programmées. (KAFTRIOptose)

Porteur du projet : Benoit BRIARD

Contexte :
Actuellement, le Kaftrio est le principal traitement symptomatique prescrit aux patients atteints de mucoviscidose présentant au moins une mutation DF508. Cette trithérapie a démontré son efficacité dans l'amélioration des fonctions pulmonaires et la réduction des infections et de l'inflammation chez les patients. Cependant, certains patients ont manifesté des effets secondaires hépatiques rares après avoir reçu ce traitement, ce qui a suscité notre intérêt pour le rôle du Kaftrio dans la régulation de l'inflammation, en particulier des morts cellulaires. Il existe plusieurs types de morts cellulaires programmées, qui font intervenir des voies de signalisation spécifiques en réponse à des stimuli. Une perturbation de ces réponses à l'induction des morts programmées pourrait potentiellement expliquer ces effets secondaires, entraînant une hépatite aiguë chez certains patients traités avec le Kaftrio.

Objectifs :
Notre projet de recherche vise à étudier les mécanismes de régulation de l'inflammation et de la mort cellulaire lors du traitement par Kaftrio. Pour ce faire, nous proposons d'examiner la réponse des morts cellulaires programmées in vitro lors du traitement par Kaftrio, en induisant différents types de mort cellulaire spécifiques, tels que l'apoptose, la pyroptose ou encore la nécroptose. Nous examinerons en détail les mécanismes moléculaires de l'hôte responsables de la dérégulation des morts cellulaires sous traitement. Ensuite, nous évaluerons l'impact du traitement sur l'apparition des biomarqueurs de la mort cellulaire dans un modèle in vivo chez la souris. Enfin, nous analyserons la quantité et l'apparition des biomarqueurs de la mort cellulaire dans le sérum des patients sous traitement ou non.

Perspectives :
L'efficacité du traitement par le Kaftrio chez les patients éligibles est indiscutable aujourd'hui. Ce traitement est largement utilisé à travers le monde, en particulier en France. Cependant, dans de rares cas, certains patients présentent des effets secondaires encore mal compris, ce qui peut parfois entraîner l'interruption de la médication. Notre projet de recherche vise à identifier les possibles raisons de ces effets secondaires et à trouver des mécanismes pour les contourner, afin de permettre la poursuite du traitement par Kaftrio. Nous sommes convaincus que cette approche contribuera à améliorer par conséquent leur qualité de vie. De plus, une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents des effets secondaires pourrait ouvrir la voie à des interventions préventives plus efficaces et à des thérapies personnalisées pour les patients atteints de mucoviscidose présentant ces effets indésirables.