Etude de la régulation de l’inflammasome durant la surinfection bactérienne et fongique dans la mucoviscidose

Porteur du projet : Benoit BRIARD

CEA-Grenoble, Université Alpes Grenoble, iRTSV, U1292, INSERM , BioSanté, Département de Santé

Contexte :
Les infections bronchopulmonaires sont un problème de santé mondiale majeur et une cause de mortalité importante à laquelle sont particulièrement confrontés les patients atteints de mucoviscidose. Dans le cadre de cette pathologie génétique, 60 à 70% de patients contractent une infection bronchique récurrente à la bactérie Pseudomonas aeruginosa et jusqu’à 60% d’entre eux sont surinfectés par un champignon Aspergillus fumigatus. Ces infections multiples sont très inflammatoires et difficiles à contrôler.
Le système immunitaire utilise une multitude de mécanismes pour contrôler les infections et l’inflammation, l’un de ces principaux mécanismes est l’inflammasome. Celui-ci induit la sécrétion de molécules pro-inflammatoires. L’inflammasome est un facteur d’aggravation des pathologies pulmonaires dans le contexte de la mucoviscidose. Dans le cas de co-infection P. aeruginosa et A. fumigatus, l’activation de l’inflammasome est exacerbée dans les macrophages humains, ce qui pourrait expliquer une inflammation augmentée, des dommages tissulaires et par conséquent une altération importante des capacités pulmonaires de ces patients.

Objectifs :
Notre projet de recherche a pour but d’étudier les mécanismes de régulation de l’inflammasome lors des surinfections microbiennes chez les patients atteints de mucoviscidose. Pour cela, nous proposons d’étudier la réponse immunitaire in vitro en réponse aux surinfections par P. aeruginosa et A. fumigatus. Nous décrypterons les mécanismes moléculaires de l’hôte induisant la suractivation excessive de l’inflammasome et nous identifierons les composés des deux pathogènes (bactérien et fongique) qui engendrent cette réponse. Nous évaluerons l’impact des souches de patients CF dans cette activation de l’inflammasome. Ensuite, dans un modèle ex vivo d’infection bactérie-champignon des macrophages des patients atteints de la mucoviscidose, nous confirmerons nos observations précédentes en fonction des classes de mutations du gène CFTR et en présence ou non des modulateurs de CFTR.

Perspectives :
Les méthodes actuelles de traitement des infections aspergillaires et bactériennes sont dépendantes des traitements antifongiques et antibactériens. Cependant, malgré ces traitements, les patients atteints de mucoviscidoses subissent des infections récurrentes, puis chroniques qui entrainent une réduction progressive de leurs fonctions pulmonaires. Le ciblage de l’immunité est une stratégie dans bien nombre de pathologies. C’est pourquoi, en étudiant l’impact de la suractivation de l’inflammasome lors de la surinfection par P. aeruginosa et A. fumigatus. Nous souhaiterions envisager l’inhibition de l’inflammasome chez les patients mucoviscidosiques à haut risque (infecté par P. aeruginosa et A. fumigatus) en plus du traitement antifongique et antibactérien. Ceci permettrait de diminuer l’inflammation pulmonaire, limiter la destruction progressive de l’architecture pulmonaire et conserver les fonctions respiratoires des patients atteints de mucoviscidoses au cours des infections successives.

Résultats obtenus :
Grâce à l'obtention d'un financement VLM en 2022, nous avons pu pour le moment identifier une partie du complexe de l'inflammasome mis en place lors de la surinfection bactérie-champignon et caractériser une partie des ligands bactériens et fongiques responsables de cette activation. Un résultat majeur qu’il reste à confirmer, est l’observation d’une réponse spécifique de l'inflammasome lors de surinfection en fonction de la mutation du gène CFTR. Tous ces résultats nous poussent à poursuivre notre projet d'étude, afin de comprendre précisément les mécanismes moléculaires que ce soit chez les patients (en fonction de la classe des mutations du gène CFTR) et les pathogènes.