Correction de l' ARN messager cftr par oligonucléotide antisens

Porteur du projet : Gwendal DUJARDIN

Contexte :
Environ 15 à 20% des patients atteints de mucoviscidose ne sont pas éligibles à la trithérapie Kaftrio puisqu’ils sont porteurs de mutations du gène CFTR qui ne permettent pas la production d’une protéine fonctionnelle, cible de la thérapie. Il est donc nécessaire de trouver d’autres cibles thérapeutiques pour ces patients. Une de ces cibles est l’ARN messager (ARNm), puisque chez ces patients l’absence de protéine CFTR est due à une dégradation de l’ARNm. Des thérapies pour corriger l’ARNm ont été développées pour d’autres maladies génétiques, notamment pour l’amyotrophie spinale, et elles pourraient être appliquées à la mucoviscidose.

Objectifs :
Dans un premier temps, ce projet a pour but d’identifier des mutations induisant une perte d’ARN messager cftr chez des patients non éligibles à la trithérapie Kaftrio. Par la suite, une thérapie de correction de l’ARNm sera développée, sur le principe de la thérapie de l’amyotrophie spinale. L’efficacité de cette thérapie sera testée sur des cellules modèles, par mesure de l’activité de la protéine CFTR.

Perspectives :
Le développement de la trithérapie Kaftrio a amélioré les conditions de vie d’un grand nombre de patients atteints de mucoviscidose. Cependant, un nombre non négligeable de patients n’est pas éligible à cette thérapie, qui n’aurait aucun effet sur eux puisqu’ils ne produisent pas de protéine CFTR, cible de la trithérapie. Cela démontre un besoin de thérapies alternatives pour ces patients. Une de celles-ci pourrait être une correction de l’ARNm, qui se traduirait par une synthèse de la protéine CFTR chez ces patients. De fait, ils pourraient alors devenir éligibles à la trithérapie Kaftrio et bénéficier de bien meilleures conditions de vie.