Comprendre l’impact des mutations associées à la mucoviscidose dans la susceptibilité aux infections bactériennes grâce au modèle drosophile

Porteur du projet : Jean-Louis HERRMANN

Contexte :
La mucoviscidose est la maladie génétique mortelle la plus fréquente dans la population européenne. Elle est due à des mutations du gène cftr codant un canal transporteur d’ions qui sont catégorisées en 5 classes en fonction de leur conséquence sur la quantité ou la qualité du canal. Chez les patients porteurs de ces mutations, l’hydratation du mucus des systèmes respiratoire et digestif est altérée, ce qui favorise les infections par de nombreuses bactéries, dont Mycobacterium abscessus (Mabs) qui est multirésistante aux antibiotiques. 

Chez la drosophile, une mouche qui sert d’organisme modèle en biologie, il existe le même canal et la réduction de sa quantité au niveau de l’intestin mime les altérations cellulaires observées chez patients atteints de la mucoviscidose. Nous avons montré que ces drosophiles mutantes pour cftr sont hypersensibles à l’infection par Mabs et à deux autres pathogènes infectant fréquemment les patients atteints de la mucoviscidose.

Objectifs :
Nous émettons l’hypothèse que les patients atteints de mucoviscidose seraient plus ou moins sensibles aux infections bactériennes, soit de manière générale quelle que soit la bactérie, soit plus spécifiquement à une espèce donnée comme les mycobactéries non tuberculeuses. Cette différence de susceptibilité serait liée à la mutation du gène cftr dont ces patients sont porteurs. 

Nous proposons de tester cette hypothèse à l’aide du modèle drosophile que nous avons développé depuis de nombreuses années au laboratoire, en remplaçant le gène sauvage cftr de drosophile par le gène humain cftr sauvage ou muté porteur d’une des mutations décrites responsable de l’inactivation du canal CFTR. En effet, nous produirons une collection de drosophiles modifiées pour toutes les classes de mutations décrites chez les patients mucoviscidosiques. 

Ensuite, nous déterminerons les facteurs de l’hôte qui sont modulés chez les drosophiles modifiées les plus sensibles aux infections afin d’identifier les facteurs de susceptibilité aux infections dans ce contexte de mucoviscidose.

Perspectives :
L’association entre nos équipes, composées de microbiologistes et de spécialistes de la génétique de la drosophile, a pour but de comprendre pourquoi les patients atteints de la mucoviscidose qui sont porteurs de mutations différentes de cftr font des infections chroniques plus ou moins graves à des pathogènes différents alors que ces derniers sont inoffensifs chez des individus sains. Nos découvertes ouvriront des perspectives de prise en charge thérapeutique des malades ne pouvant pas bénéficier des traitements de la mucoviscidose actuellement disponibles en permettant l’identification d’inhibiteurs des facteurs conférant une sensibilité accrue aux infections.