Effets des modulateurs de CFTR sur la réponse immunitaire chez les enfants scolaires et préscolaires atteints de mucoviscidose: focus sur les cellules MAIT

Porteur du projet : Maria LEITE DE MORAES

Contexte :
La mucoviscidose est une maladie autosomique récessive causée par des variantes du gène CFTR. Bien que le traitement par des modulateurs CFTR soit très efficace pour réduire le risque d'exacerbation pulmonaire aiguë, son rôle dans le traitement des infections chroniques des voies respiratoires dues à des agents pathogènes opportunistes reste à définir. 
L'incapacité de la réponse inflammatoire à éliminer l'infection a conduit à l'hypothèse que des défauts immunitaires intrinsèques pourraient contribuer à la persistance des pathogènes dans la mucoviscidose. Nous avons observé une diminution du nombre et des propriétés fonctionnelles des cellules MAIT (mucosal-associated invariant T) chez les patients atteints de mucoviscidose. Les cellules MAIT représentent la population de cellules T la plus abondante reconnaissant les composés métaboliques bactériens chez l'homme et jouant un rôle important dans l'immunité antimicrobienne de la muqueuse pulmonaire. Ici, nous proposons des études complémentaires et approfondies pour déterminer l’implication des cellules MAIT dans la réponse anti-infectieuse des patients atteints de mucoviscidose.

Objectifs :
Dans les voies aériennes des patients atteints par la mucoviscidose (CF), la réponse immunitaire cellulaire est dominée par un type cellulaire qui sont les neutrophiles. En revanche, les biopsies pulmonaires révèlent un profond infiltrat de lymphocytes T, ce qui confirme le rôle important des réponses immunitaires adaptatives dans l'orchestration d'une inflammation durable. Les cellules MAIT jouent un rôle important dans l'immunité antimicrobienne. Très peu des données existent dans la littérature concernant le rôle de ces cellules dans la mucoviscidose. Notre étude pilote indique que les cellules MAIT sont en nombre réduit et moins fonctionnelles chez les patients CF et que le traitement par des modulateurs CFTR restaure leurs propriétés fonctionnelles. Dans ce projet, nous continuerons à déterminer le phénotype fonctionnel des cellules MAIT chez les patients CF avant et après traitement par des modulateurs CFTR, et à déterminer in vitro leur capacité à répondre et à éliminer des cellules infectées par bactéries issus des patients CF. Notre objectif est de mieux déterminer la contribution des cellules MAIT à la réponse anti-infectieuse des patients CF.

Perspectives :
Ce projet nous permettra de déterminer l'implication des cellules MAIT dans les réponses anti-infectieuses dans la mucoviscidose. Il est à noter que ces patients présentent souvent une diminution de leur réponse antimicrobienne.

Notre étude est, à notre connaissance, la première à analyser le nombre, l'activation et les propriétés fonctionnelles des cellules MAIT dans le contexte de la mucoviscidose pédiatrique, et à analyser l'impact des modulateurs du CFTR sur ces cellules. 

Cette étude permettra non seulement de mieux comprendre l'implication des cellules MAIT dans la réponse antimicrobienne des patients atteints de CF, mais aussi l'effet des modulateurs CFTR sur la réponse immunitaire. Cette étude pourrait ainsi aider à déterminer si de futures thérapies visant à améliorer la réponse immunitaire des patients CF traités sont nécessaires.

Résultats obtenus :
Première demande de financement à Vaincre la Mucoviscidose.