Développement de nouveaux inhibiteurs de pompes à efflux pour restaurer l’utilisation des antibiotiques existants

Porteur du projet : Gilles PHAN

Contexte :
Dans le contexte mondial de la résistance des bactéries aux antibiotiques, il y a un besoin urgent de développer de nouveaux médicaments pour contrer ce problème de santé publique majeur. Cela est particulièrement vrai pour la bactérie opportuniste Pseudomonas aeruginosa qui est le principal pathogène responsable des infections pulmonaires chroniques chez les personnes atteintes de mucoviscidose. En effet, les patients présentent un encombrement des bronches qui aboutit à une infection respiratoire sévère par P. aeruginosa. Malgré l'utilisation de traitements antibiotiques adaptés, un phénomène de résistance apparait rapidement lié en grande partie à l'élimination des antibiotiques par la bactérie grâce à un mécanisme d’efflux actif.

Objectifs :
Dans ce projet, nous souhaitons bloquer un mécanisme important de défense de la bactérie : l’expulsion des antibiotiques grâce à des pompes d’efflux. Pour atteindre cet objectif, nous mettons en place une collaboration pluridisciplinaire alliant biologie structurale, synthèse en chimie organique, et microbiologie. Nous voulons produire des nouveaux médicaments qui bloquent la pompe d’efflux majoritaire, connue sous le nom de « MexAB-OprM », et qui sont non-toxiques pour l’homme. Grâce au financement VLM, nous avons recruté une étudiante en thèse pour réaliser la partie "synthèse chimique à façon", afin de produire différentes molécules potentiellement capables de bloquer la pompe d’efflux. Par une approche rationnelle guidée par la structure, en association avec les tests microbiologiques et des tests de cytotoxicité, nous souhaitons développer de nouveaux médicaments non-toxiques permettant de rétablir l'efficacité des antibiotiques existants.

Perspectives :
L’optimisation et la synthèse d’autres substituants sur le socle pyrrolidinone est en cours. Concernant les 2 molécules déjà synthétisées, nous allons démarrer les tests microbiologiques afin de découvrir l’effet bloquant sur la résistance aux antibiotiques, en collaboration avec le Dr. Catherine LLANES (Université Franche-Comté, laboratoire Chrono-Environnement UMR 6249).

Dans quelques mois, la synthèse d’une autre famille de molécule peptido-mimétique commencera avec le Dr. Valérie ALEZRA (Université Paris-Saclay, Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d’Orsay, UMR 8182).

Résultats obtenus :
Par une approche rationnelle guidée par la structure (ou drug-design), nous souhaitons développer des nouveaux médicaments dont le châssis moléculaire (ou socle pyrrolidinone) ressemble à des peptides. L’intérêt de ces molécules est de pouvoir produire en grande quantité des médicaments à bas coût et non-toxiques.

Recrutée depuis décembre 2023, la doctorante Mélanie Sébastien a réussi à optimiser les premières voies de synthèse en appliquant un procédé déjà publié. En trois mois, Mélanie a synthétisé 2 molécules différentes, avec un bon rendement et une pureté très satisfaisante. Les tests microbiologiques de ces molécules seront prochainement réalisés.